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Imágenes funcionales, la base de los estudios in vivo de pacientes esquizofrénicos (página 1 de 3)

 

Antes del desarrollo de las técnicas actuales de neurorradiología, el estudio de las bases biológicas de la esquizofrenia estaba limitado a estudios neuropatológicos post mortem, y a medidas indirectas de actividad cerebral, como mediciones de marcadores neuroquímicos en liquido cefalorraquídeo o plasma. Hoy en día se llevan a cabo múltiples estudios funcionales in vivo gracias al desarrollo de imágenes funcionales.

 

Resonancia magnética espectroscópica

Aunque los estudios de resonancia magnética convencional muestran alteraciones en pacientes esquizofrénicos (Figura 1), éstas no son específicas, por lo tanto se prefieren los estudios funcionales en pacientes con esta patología. Los hallazgos más frecuentes en resonancia magnética simple son: disminución del volumen en el giro parahipocámpico, hipocampo y amígdala, si se presentan estas 3 alteraciones simultáneamente se puede observar una disminución global del tamaño del lóbulo temporal (Figura 2).

 Figura 1. Resonancia magnética de un paciente con esquizofrenia.
Resonancia magnética - esquizofrenia -

Figura 2. Disminución del volúmen del lóbulo temporal.

Lóbulo temporal

La resonancia magnética espectroscópica MRS (del inglés, Magnetic Resonance Spectroscopy ) es una técnica de mayor resolución pues es capaz de detectar moléculas con números impares de núcleos; las sustancias que identifica con mayor precisión son el N-acetil-aspartato, la creatina y las moléculas que contienen colina; sin embargo también detecta otras sustancias como glutamato, GABA, glutamina y lactato; a pesar de que puede detectar los principales aminoácidos neurotransmisores, no detecta las principales aminas biógenas, ya que éstas se encuentran en muy bajas concentraciones.
Estudios de resonancia magnética espectroscópica en pacientes con esquizofrenia han mostrado disminución de N-acetil-aspartato en los lóbulos frontal y temporal.

Mediciones de adenosina-trifosfato (ATP) en la corteza prefrontal dorsolateral de pacientes con esquizofrenia mostró niveles menores de AMP y fosfato mono-orgánico, y mayores niveles de ADP y ATP en comparación con los controles, indicando un estado de hipoactividad de esta región del cerebro.


Resonancia Magnética funcional

La resonancia magnética funcional se logra disminuyendo el tiempo en el que se obtiene la imagen, a tan sólo un segundo. Con esta técnica es posible hacer mediciones de cambios en la oxigenación de la sangre. La regulación del flujo sanguíneo cerebral está ampliamente determinada por la actividad neuronal, así la medición de una mayor concentración de hemoglobina oxigenada nos indica actividad neuronal local de una manera indirecta, directamente sólo puede medir flujo sanguíneo y perfusión cerebral; bajo ninguna circunstancia es indicador de metabolismo.

Estudios de resonancia magnética funcional han demostrado disminución del flujo sanguíneo cerebral en la corteza prefrontal de pacientes esquizofrénicos.

 

Tomografía computarizada por emisión de positrón único

El SPECT (del inglés, Single Photon Emission Computed Tomography) usa compuestos radiactivos para medir el flujo sanguíneo cerebral (a diferencia de la resonancia magnética funcional que no utiliza medio de contraste). Los compuestos utilizados en este tipo de estudio son isótopos que emiten un solo positrón, como el yodo-123, tecnecio-99m y xenón-133. El uso de un positrón único hace que el resultado del examen sea más preciso y de mayor resolución espacial (Figura 3).

FIGURA 3.

SPECT de un paciente con esquizofrenia.

spect

El xenón, a diferencia de los otro medios de contraste, sólo puede utilizarse en estudios de la superficie del cerebro, pues es un gas noble que es inhalado directamente y su absorción se limita a las áreas más superficiales.
Además de los estudios de flujo sanguíneo, SPECT puede ser utilizado en el estudio de receptores muscarínicos, dopaminérgicos y serotoninérgicos si se utiliza yodo-123 como radioligando.


Tomografía por emisión de positrones

Los estudios PET (del inglés, Positron Emission Tomography) utilizan isótopos que liberan positrones para que se unan a los electrones libres del material estudiado, viajando con ellos en dirección opuesta 180°. Los isótopos utilizados con frecuencia están ligados a otra molécula. El ligando más utilizado para estudios metabólicos es la [18F] fluorodeoxiglucosa, un análogo de la glucosa que no puede ser metabolizado.

En pacientes con esquizofrenia los hallazgos más frecuentes en PET y SPECT son: disminución de la actividad e irrigación en los lóbulos frontales y temporales (Figura 4), hiperactividad de los ganglios basales, y alteraciones en la activación de áreas cerebrales específicas en el momento de realizar una tarea psicológica.

 Figura 4. Alteraciones de la actividad neuronal.
Activida neuronal
Las áreas rojas indican aumento de la actividad neuronal, las áreas azules demuestran hipoactividad. El amarillo se utilizó para demarcar las áreas afectadas en esquizofrenia en un paciente sano.

Los estudios PET y SPECT no ubican las lesiones anatómicamente, por lo que sus resultados deben ser sobrepuestos en imágenes de tomografía, resonancia magnética (Figura 5), o reconstrucciones tridimensionales del cerebro (Figura6).

 

FIGURA 5. Superimposición de un PET en una resonancia magnética.

pet en 3d

FIGURA 6. Superimposición de un PET en una imagen tridimensional.

pet1

Los primeros pasos

Los primeros estudios imagenológicos funcionales realizados en pacientes con esquizofrenia mostraban que la unión de dopamina a receptores D2 en la porción anterior de la corteza del cíngulo, se relacionaba negativamente con la aparición de síntomas positivos. Estos estudios se realizaron mediante tomografía por emisión de positrones usando como radioligando [11C] FLB 457.
Los resultados de estos estudios deberían idealmente ser medidos con la densidad de receptores (Bmax), pero debido a la dificultad técnica para hacerlo, se utiliza como medida alterna el potencial de unión. Esto tiene ciertos inconvenientes, pues esta medida se ve influenciada por otros factores además de la densidad de receptores, como la concentración intrasináptica de dopamina, la constante de disociación del radioligando y su fracción libre, así como la constante de disociación de la dopamina y su fracción libre. Si los receptores se encuentran en un estado de baja afinidad en el momento del estudio, se aumenta la constante de disociación disminuyendo la capacidad de unión. Además puede ser afectada por variables externas; los expertos recomiendan que la administración del radioligando sea similar en todos los pacientes, y que el microambiente en el que se realiza el estudio sea parecido, minimizando los ruidos. Ya que el potencial de unión no es el fiel reflejo de la densidad de receptores, estos estudios no se pueden comparar con los estudios post mortem.

En muchos casos las variaciones de neurotransmisores en respuesta a un estímulo son diferentes en las distintas células nerviosas y los estudios imagenológicos funcionales pueden detectar sólo el resultado de la interacción entre estos cambios; por ejemplo, en pacientes con esquizofrenia se ha visto un aumento de la actividad de la tirosina hidroxilasa en interneuronas no piramidales, mientras esta misma actividad está reducida en las neuronas piramidales, apreciándose en el estudio solamente el resultado neto.

Entre las limitaciones de los estudios imagenológicos funcionales se encuentra la variabilidad de los receptores D2. La expresión de este tipo de receptores depende de la localización dentro de la célula nerviosa (cuerpo neuronal, axón o dendrita). Por todas estas razones se consideran más precisos los resultados de los estudios post mortem comparados con los imagenológicos, aunque éstos también tienen sus limitaciones.

Con ellos se pueden estudiar pequeñas subpoblaciones neuronales por su alto poder de resolución.
Estudios post mortem sugieren una reducción en el número de receptores D2 en el cíngulo, resultados que confirman los hallazgos en estudios imagenológicos. Otros reportan alteraciones del sistema GABA en la segunda capa neuronal de la corteza cerebral y alteraciones de la función tirosin-hidroxilasa en la corteza.


La importancia de escoger adecuadamente el radioligando

En los últimos años han surgido muchas dudas respecto a la validez de estos estudios iniciales, debido a la nueva utilización de otros radioligandos con los cuales se han obtenido diversos resultados.

Estudios con iodobenzamida y racloprida, dos dímeros de la familia de las benzamidas, no mostraron cambios en el número de receptores D2 en el cuerpo estriado, mientras que estudios con [11C]3-N-metil-S-piperona, un monómero del grupo de las butirofenonas, mostró elevaciones puntuales de los niveles de receptores en el cuerpo estriado. Al parecer, las propiedades químicas del radioligando son decisivas en el resultado de los estudios. Por ejemplo, debido a su condición de dímero, las benzamidas son muy susceptibles a las variaciones de la cantidad intrasináptica de dopamina; por otro lado, las butirofenonas requieren internalización de receptores D2 o mecanismos de regulación positiva de los receptores por el hecho de ser monómeros. Por esta razón es muy importante escoger cuidadosamente el radioligando utilizado, dependiendo del objeto de estudio. Actualmente se están probando el [11C] FLB 457 y el [18F] falipride como radiomarcadores para el estudio de zonas pobres en receptores D2.

Al interpretar los resultados de exámenes realizados con [11C] FLB 457 se debe ser muy cuidadoso, porque estudios en primates han mostrado que este radioligando se une a la dopamina reduciendo el potencial de unión por el aumento basal de la cantidad de dopamina intrasináptica.

Abi-Daughan y colaboradores realizaron un estudio de depleción de dopamina con a-metil paratirosina, encontrando un número similar de receptores D2 en pacientes y controles, lo que sugiere un aumento en la cantidad de dopamina en la sinapsis.


Alteraciones estructurales en los ganglios básales

Mc Creadie y colaboradores realizaron un estudio de resonancia magnética en pacientes esquizofrénicos en el sur de la India, motivados por la observación de movimientos anormales clínicamente indistinguibles de la disquinesia tardía en pacientes esquizofrénicos que nunca habían recibido tratamiento. La muestra se conformó con pacientes que cumplieran los criterios del DSM IV (del inglés, Diagnostic and Statistical Manual 4th edition) que nunca hubieran tomado antipsicóticos, y un grupo control. Los pacientes fueron divididos en 2 grupos según la presencia o ausencia de movimientos anormales. A todos los pacientes se les realizó un estudio volumétrico de los ganglios basales, ventrículos laterales y hemisferios cerebrales a nivel del núcleo caudado, utilizando resonancia magnética con secuencia de inversión rápida. Se encontró un aumento en el tamaño del lenticular, siendo mayor el volumen en pacientes esquizofrénicos con disquinesia, seguidos por los pacientes esquizofrénicos sin disquinesia, y encontrando los volúmenes mas bajos en el grupo control; esta diferencia fue más significativa en el núcleo lenticular izquierdo. Otro hallazgo importante fue la diferencia encontrada en el radio entre el volumen de los ventrículos laterales y el volumen del hemisferio, siendo mayor en pacientes sin disquinesia, seguidos por los pacientes con disquinesia, y por último los controles. Esta diferencia fue más significativa en el lado derecho.

También se vieron cambios del tamaño de los ganglios basales según la edad; a mayor edad se encontraron núcleos más pequeños y mayor radio ventrículo/hemisferio; estos hallazgos se habían encontrado en estudios anteriores en pacientes con y sin esquizofrenia, por lo que podemos suponer que se deben al envejecimiento normal, no a cambios degenerativos secundarios a la esquizofrenia.


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